21世紀に入り、生命科学の技術進歩には目覚ましいものがあります。生命科学の研究対象は老化や寿命にも広がり、細胞レベルで老化研究が進んでいます。万能細胞とよばれるiPS細胞やゲノム編集技術のひとつであるCRISPR-Cas9、がん細胞を狙うように遺伝子を改変した免疫細胞を体に戻すCAR-T療法など、以前では考えられなかったような技術が次々と実用化されています。今回は、老化の特徴や老化抑制に関する知見をまとめた「Aging Hallmarks」について紹介しながら、老化を止める手立てについて、現代の最先端科学が明らかにしつつあることを解説します。
Index
Aging Hallmarksとは?
⽼化はさまざまな病気に根源的に関与するものとして近年注⽬されるようになり、盛んに研究が⾏われるようになりました。
2013年、現代の科学的な知⾒をもとに、⽼化にはどのような特徴があり、どのように⽌めたらいいのかを論じた「Hallmarks of Aging(Aging Hallmarks/老化の特徴)」という論⽂が有名な科学雑誌『Cell』に発表されました。その後、このテーマに関する論文は約30万件も発表されており、老化抑制に関する研究の急激な加熱ぶりが見てとれます。
2023年には、この10年間で⾏われた基礎研究や臨床研究の知⾒を盛り込んでAging Hallmarksがアップデートされました。
Aging Hallmarksは、世界の⽼化研究において、⽼化現象の根本的な原因や進⾏メカニズムを理解するための指標となっています。また、⽼化の抑制や治療的な介⼊の起点にもなっています。
Aging Hallmarksでは、老化を、以下の3つの前提を満たす特徴によって決定されるとしています。※1
- ⽼化プロセスに伴う変化が時間経過によって現れること
- 老化の特徴を実験的に強調することによって⽼化を加速できること
- 老化の特徴に対する治療的な介⼊によって⽼化を減速、停⽌、または逆転できること
では、老化の特徴には何があるのでしょうか。詳しく見ていきます。
12の老化の特徴とNMNの関連性
2023年のアップデート版で整理された12の老化の特徴について解説します。12項目は理解しやすいよう、Primary(プライマリー、最上位)、Antagonistic(アンタゴニスティック、拮抗的)、Integrative(インテグレイティブ、統合的)の3つにカテゴリー分けされています。また、さまざまな組織における抗老化作用が報告されているNMN(ニコチンアミド・モノヌクレオチド)との関連性についても解説します。
Primary(プライマリー、最上位)
プライマリーは、⽼化の基本的な(根源的な)プロセスや変化を指します。⽼化プロセスの起点であり、⽼化に関連したさまざまな側⾯に影響を与えます。
プライマリーには、時間とともに進⾏し、⽼化のプロセスに明確に関与するようなゲノムやテロメア、エピゲノム、タンパク質恒常性、細胞内小器官であるオルガネラの損傷が分類されています。
1. ゲノム不安定性 Genomic instability
ゲノムとは、⽣物がもつ遺伝⼦の全体を指す⾔葉です。もともと、ゲノムの安定性を保つために、細胞にはDNAの修復機構が備わっています。しかし、さまざまな要因からゲノムのコピー時にエラーが起こったり、酸化ストレスなどの影響でDNA修復機能が低下したりして、ゲノムが不安定になっていくことで⽼化が促進されると考えられています。
NMNとの関連性は?
NMNから細胞内で作られるNAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)という分子は、一部のDNA修復酵素のはたらきには⽋かせないものです。また、長寿に関係があるとされるサーチュインというタンパク質は、NMNによって活性化され、ゲノムの修復にも関与するとされています。
2. テロメアの短縮 Telomere attrition
テロメアは、細胞における寿命時計といわれており、ゲノムが束になって集まっている染⾊体の末端部に存在しています。細胞分裂によって新しい細胞を作り、ゲノム情報を伝えるときには、細胞分裂前に染色体が複製されます。しかし、染色体が複製される際には、染⾊体の末端から短くなるという性質があります。この末端部分がテロメアです。テロメアは、細胞分裂して増殖するたびに短くなり、ある長さを下回ると細胞分裂の機能が衰え、⽼化が促進されると考えられています。
NMNとの関連性は?
NMNを摂取したヒトの末梢⾎細胞のテロメアが伸⻑したとの報告があるものの、詳しい関係はわかっていません。※2
3. エピジェネティックな変化 Epigenetic alterations
近年、DNAの配列が同⼀であっても、細胞の機能の違いや個⼈差を作る仕組みがあることが判明しました。DNAの配列が変わらず、細胞の種類や環境の変化に応じて遺伝⼦の機能がオン・オフになる仕組みをエピジェネティクス(epigenetics)とよびます。さまざまな要因から、エピジェネティックな変化(遺伝⼦のオン・オフの変化)が起きることで細胞の機能が変化し、⽼化が促進されると考えられています。
NMNとの関連性は?
NMNによってはたらきが維持される重要な遺伝⼦のひとつに、サーチュインが挙げられます。サーチュインはエピジェネティックな変化を引き起こす酵素として知られています。サーチュインを介してNMNが遺伝子のオン・オフに関与する可能性はあるものの、その詳細についてはっきりとしたことはまだわかっていません。
4. タンパク質恒常性の喪失 Loss of proteostasis
タンパク質は、複数のアミノ酸が1本に繋がったものが組み立てられ、⽴体構造を取っています。古くなったり、壊れたりすることで異常なタンパク質となるのですが、細胞⾃体が異常なタンパク質を取り除く仕組みを持っています。しかし、⽼化により異常タンパク質の除去機能が低下することで、細胞内外に異常タンパク質が蓄積されていきます。その異常タンパク質が、感染症のように正常なタンパク質を侵⾷していくことで、⽼化が促進されると考えられています。
NMNとの関連性は?
NMNがアルツハイマー病モデルマウスやラットの病態を改善させたという複数の論⽂報告があります。※3
また、NMNが体内で作られるときの原料の⼀種でもあるニコチンアミドリボシド(NR)が、ヒトを対象にした臨床試験でパーキンソン病の病態を改善したという報告もあります。※4
作⽤メカニズムについては、次に紹介するオートファジーの関与が⽰唆されていますが、詳しいことはわかっていません。
5. オートファジーの機能低下 Impaired autophagy
オートファジーとは、古くなった細胞や異常になった細胞を分解し、その成分を再利⽤する仕組みのことです。オートファジーの機能が低下すると、古くなった細胞や異常になった細胞の影響で⽼化が促進されると考えられています。逆に、オートファジーを促進すると寿命が延びることも実験的にわかっており、⽼化とオートファジーは密接に関わるとされています。
NMNとの関連性は?
Aging Hallmarksの論⽂中で、NMNはオートファジーを促進する物質としても紹介されています。
Antagonistic(アンタゴニスティック、拮抗的)
⽼化の進⾏を抑制し、寿命を延ばす要因を指します。これらは、⽼化によって引き起こされる損傷やストレスに対抗するメカニズムを活性化することで、寿命を延ばす効果を持ちます。
アンタゴニスティックには、若年期には有益な作⽤を⽰すものの、年をとるごとにその有益性が失われていき、⽼年期に⽼化を促進するものが分類されています。
6. 栄養感知の異常 Deregulated nutrient sensing
栄養素が存在することを感知できる栄養感知システムは、成⻑しなければならない若年期には有⽤ですが、成⻑が不要になった壮年期や⽼年期では逆に⽼化を促進する役割を果たします。
⽣物は、⾝体に適切な量の栄養を確実に摂取するため、生体内に複数の栄養感知経路を持っています。しかし、細胞機能ダメージによって栄養感知経路が制御できなくなり、その結果、間違った⽅向へ導かれることがあります。つまり、⾝体が実際に⾷物を必要としないときでも、より多く⾷物を摂取しようとするシグナルを送ってしまうことで⽼化が促進されてしまい、さまざまな疾患を引き起こすと考えられています。
実際、最も古くから知られている寿命を伸ばす方法として、カロリー制限があります。マウスでも線⾍でも、摂取カロリーを少なくしていくと寿命が伸びることが実験的に再現よく確認されています。※5
ヒトの寿命延⻑対策として証明されているのも、断続的なカロリー制限(すなわち断⾷)のみとされています。※6
NMNとの関連性は?
カロリー制限で活性化される遺伝⼦としてみつかったのが、サーチュインです。酵⺟や線⾍を使った実験でSir2遺伝子が発見され、その後、我々哺乳類であるヒトでも似たような遺伝⼦があるとしてサーチュインが発⾒されました。サーチュインがはたらくのに⽋かせない因⼦としてNADという分子があります。NADは、生体内でNMNから作られます。そのため、NMNから作られるNADが増加することでサーチュインのはたらきが維持されると考えられています。
7. ミトコンドリアの機能異常 Mitochondrial dysfunction
ミトコンドリアは、ほとんどすべての真核⽣物の細胞の中に存在し、エネルギー供給源となっています。また、酸化ストレスやカルシウム調節、細胞死の制御、糖・脂肪酸・アミノ酸の各種代謝、免疫反応にも関連しており、細胞の恒常性維持にとても重要とされています。ミトコンドリアが効率的にはたらかなくなると細胞機能が低下し、⽼化が促進すると考えられています。
ミトコンドリアの機能を少し弱めることをミトホルミシスといいます。逆説的ではありますが、ミトホルミシスによるわずかなストレスが細胞の防御反応や抵抗⼒を強めることがあり、これが有益な反応となる場合があります。⼀⽅、ミトコンドリアの機能が年齢とともに低下してしまうと、⽼化が促進されてしまいます。
NMNとの関連性は?
ミトコンドリアの⼀番重要な役割は、酸素を使ってエネルギー源であるATP(アデノシン三リン酸)という分子を効率よく作ることです。NMNを原料にして作られるNADは、ATPを作る過程で使われており、ミトコンドリアの機能を維持する上でなくてはならない物質です。ミトコンドリアのNADはミトコンドリア内で作られるほか、細胞質でNMNから作られたNADがミトコンドリアに直接運ばれることが最近の研究からわかっています。
8. 細胞⽼化 Cellular senescence
細胞には、がん細胞にならないように⾃分⾃⾝で増殖をストップさせるブレーキ機能があります。通常は、細胞増殖が必要なときにブレーキを外すのですが、ブレーキがかかったまま細胞増殖を完全に⽌めた細胞は⽼化細胞とよばれ、⽼化細胞が加齢に伴い⾝体の各組織で蓄積していくことで、⽼化が促進されます。
⽼化細胞は、免疫系による細胞除去機能から逃れるような性質があり、年をとるにつれて⾝体に蓄積していきます。⽼化細胞が蓄積することで組織の機能低下を引き起こすだけでなく、周囲の正常組織に悪影響を及ぼすことが知られています。
NMNとの関連性は?
今のところ、細胞⽼化とNMNとの関連性はよくわかっていません。
Integrative(インテグレイティブ、統合的)
損傷が蓄積され、代償的な機構が追いつかなくなってくると、インテグレイティブに分類される⽼化の特徴が現れます。
インテグレイティブは、さまざまな⽼化プロセスや老化の特徴が相互に関連し、複合的な影響を及ぼすことを指します。幹細胞の消耗、細胞外マトリクスの損傷を含む細胞間コミュニケーションの変化、慢性炎症、および腸内細菌叢の不均衡を引き起こします。
これらは⽼化の複雑さを反映しており、相互に関連しながら⽼化の進⾏を加速する可能性もあります。例えば、慢性炎症は複数の老化の特徴に関与し、相互作⽤しながら⽼化を促進させます。
9. 幹細胞の枯渇 Stem cell exhaustion
幹細胞は、新しい⽪膚を⽣み出したり、⾎液細胞を作ったり、⾻を作ったり、組織を新陳代謝させたりする役割を担っています。増殖を繰り返す細胞であるため⽼化の影響を受けやすく、幹細胞が⽼化してしまうと組織を新陳代謝させる⼒が弱くなり、⽼化が促進されると考えられています。
NMNとの関連性は?
幹細胞とNMNとの直接的な関連性については、まだあまりわかってはいません。
10. 細胞間コミュニケーションの変化 Altered intercellular communication
多細胞⽣物は多くの種類に分化(専門化)した細胞から成り⽴ち、細胞同⼠のコミュニケーションによって恒常性が保たれ、個体として統率された⽣物になっています。細胞間の情報伝達には、神経による電気的シグナルや、ホルモンなどによる液性因⼦による伝達⽅法のほか、細胞同⼠の細胞質が直接つながるギャップジャンクションを介した伝達⽅法があります。もし、細胞同⼠の情報伝達が乱れると組織の調和や機能が低下し、⽼化が促進されると考えられています。
NMNとの関連性は?
細胞間コミュニケーションとNMNとの関連性について直接的な因果関係を⽰した論⽂はまだありません。
11. 慢性炎症 Chronic inflammation
加齢に伴い、⾝体の免疫系⾃体の変化(免疫⽼化)や、組織の変化や全⾝的な代謝や内分泌系などにさまざまな変化が引き起こされることが知られています。免疫の⽼化は、特定の病原体に対する正確な免疫反応を低下させ、獲得免疫の低下をもたらすだけでなく、不特定な炎症の亢進である慢性炎症も引き起こします。慢性炎症は⾝体中のさまざまな組織で引き起こされ、動脈硬化、神経炎症、変形性関節症、椎間板変性といった疾患においても慢性炎症が関与すると考えられています。炎症による老化を意味する「Inflammaging」という⾔葉もあります。
NMNとの関連性は?
NMNや、NMNの原料であるNRが抗炎症作⽤を⽰す報告は、⾮臨床および臨床研究において複数存在します。例えば、マウスを用いた実験では、NMNを静脈内投与することで神経炎症と酸化ストレスを抑制して脳内出血による脳損傷を治療できる可能性が示されています。※7
また、ヒトがNRを口から摂取することで炎症性サイトカインの量が減少するという報告もあります。※8
ただ、これらの詳細なメカニズムについてはまだよくわかっていません。
12. 腸内細菌叢の変化 Dysbiosis
近年、腸内細菌叢(いわゆる腸内フローラ)が栄養の消化・吸収だけでなく、病原体からの保護、必須代謝物の⽣成など、さまざまなかたちで宿主である我々の健康維持作⽤に関わっていることが明らかとなっています。腸内細菌叢は、神経系や他の器官に対して信号を送り、腸から離れた組織にも作⽤することで、⾝体全体の維持に影響を与えることもわかってきました。このように、我々の健康にとって腸内細菌と宿主のコミュニケーションは⾮常に重要ですが、いったん乱れると肥満や糖尿病、潰瘍性⼤腸炎、神経疾患、⼼⾎管疾患、がんなどのさまざまな病態に関与する可能性があります。⽼化に伴う腸内細菌叢の変化についても近年基礎研究が進んでいます。⾼齢者の腸内細菌叢は個々の特性が強くなり、健康な⾼齢者では微⽣物組成の変化が続く⼀⽅、健康状態が悪い個⼈ではこの変化が減少または存在しないことが⽰されています。
NMNとの関連性は?
先に紹介した慢性炎症の引き⾦になる可能性のひとつとして、リーキーガット(Leaky Gut、腸管壁侵漏)が指摘されています。リーキーガットとは、腸管上皮細胞によるバリア機能が低下して、未消化物や老廃物、そして腸内細菌叢由来の有害物質が⾎液中に漏れ出すことです。リーキーガットにより全⾝の慢性炎症が亢進されて細胞⽼化が促進するだけでなく、NMNから作られるNADを分解してしまうCD38という酵素の作用が強くなり、NADの低下を招く可能性も指摘されています。NADの低下はゲノムの修復やミトコンドリア機能の低下など、さまざまな老化の特徴の顕在化を引き起こし、さらなる⽼化の促進を招く可能性もあるのではないかと考えられています。NMNにより腸内細菌叢がどのように変化するのかは、現在も盛んに研究されています。※9
以上、12の老化の特徴は、それぞれ個別に介⼊のターゲットにすることが可能で、より健康で⻑く⽣きることに対してポジティブに作⽤するものと考えられます。
まとめ
12の老化の特徴は、PrimaryからAntagonistic へ、そしてIntegrativeへという順に分類されていますが、実際には完全に区分できるようなものではなく、12項目すべてが相互に関係し合うような、とても複雑な因果関係で構成されていることにご注意ください。12の老化の特徴を指標に、今後もさらなる⽼化研究が世界中で推進されることでしょう。
NOMONは独⾃の⽼化研究を遂⾏するのはもちろん、世の中の⼤きな流れや、10年後の「Aging Hallmarks」の新たなアップデートに向けて、さらなる動きを今後も注視していきます。
参考資料
※1 Carlos López-Otín. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186, ISSUE 2, p.243-278
※2 Kai-Min Niu et al. (2021). The Impacts of Short-Term NMN Supplementation on Serum Metabolism, Fecal Microbiota, and Telomere Length in Pre-Aging Phase. Front Nutr., 8:756243
※3 Zhiwen Yao et al. (2017). Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett., 24;647, 133-140.
※4 Brage Brakedal et al. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metab. 1;34(3), 396-407
※5 Pankaj Kapahi et al. (2017). Dietary restriction and lifespan: Lessons from invertebrate models. Ageing Res Rev., 39, 3–14
※6 O. Spadaro et al. (2022). Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science, 375, Issue 6581, pp.671-677
※7 Chun-Chun Wei et al. (2017). Nicotinamide mononucleotide attenuates brain injury after intracerebral hemorrhage by activating Nrf2/HO-1 signaling pathway. Scientific Reports, 7, 717
※8 Yasir S. Elhassan et al. (2019). Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Reports, 28, ISSUE7, P1717-1728
※9 Anthony J. Covarrubias et al. (2020). Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages. nature metabolism, 2, pages1265–1283
※NOMONではHallmarks of AgingをAging Hallmarksと記載しています。
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